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PERCHÉ INDAGARE LA SIEROLOGIA VIRALE?

Molti miei pazienti si vedono consigliare dosaggi quantitativi degli anticorpi contro i virus erpetici, soprattutto contro il virus Epstein Barr, causa della mononucleosi infettiva. Ma perché è così importante avere la quantificazione degli anticorpi e cosa si va ad indagare effettivamente?

Ve lo spiego in questo articolo.

 

INFEZIONE DA VIRUS EPSTEIN BARR ed IMPLICAZIONI IMMUNOLOGICHE

Il virus Epstein Barr (EBV) è un virus della grande famiglia degli herpes virus. È ubiquitario ed è in grado, una volta infettato l’ospite, di attivare i linfociti B e permanervi per tutta la vita.

L’infezione primaria può svilupparsi senza sintomi evidenti durante l’infanzia come accade per la maggior parte dei bambini nei paesi in via di sviluppo. Nei paesi industrializzati la prevalenza di bambini positivi per EBV si riduce al 50% e si è visto che i soggetti che contraggono l’infezione primaria più tardi, durante l’adolescenza, svilupperanno più facilmente sintomatologia acuta (mononucleosi).

Una volta infettati, i linfociti B si attivano in centri germinali che produrranno linfociti B-EBV positivi come cellule della memoria e che potranno propagarsi attraverso la circolazione in tutto l’organismo. Normalmente l’infezione viene tenuta sotto controllo dall’azione citotossica dei linfociti T CD8+ che eliminano i linfociti B infetti.

Fino a 50 anni fa la persistenza del virus in un organismo dopo l’infezione primaria non suscitava particolare interesse, tanto è vero che la sierologia per l’EBV si limitava ad una valutazione qualitativa della presenza o assenza delle Immunoglobuline specifiche, differenziando le IgM, segno di attivazione acuta e primaria, dalle IgG, o memoria immunitaria. La rilevazione nel 1971 della correlazione tra presenza del virus EBV e Lupus Eritematoso sistemico (AS Evans et al, 1971) ha posto le basi per i successivi studi sull’influenza che ha il virus sul sistema immunitario.

L’EBV è stato messo in correlazione con numerose patologie autoimmuni ed autoinfiammatorie, come la Sclerosi Multipla (Endriz J et al, 2017), il Lichen e l’Artrite Reumatoide (Adtani P e Malathi N, 2015), la sindrome di Sjogren (Onuora S, 2014), la Miastenia Grave (Cavalcante P et al, 2010), le patologie infiammatorie intestinali (Dimitroulia E et al, 2013), la tiroidite autoimmune (Dittfeld A et al, 2016) e con l’insorgenza di neoplasie, sia malattie linfoproliferative che carcinomi solidi (Perri F et al, 2015).

Ancora non è completamente chiaro il meccanismo patogenetico dell’insorgenza di queste patologie a seguito dell’infezione, ma sicuramente sono stati fatti grandi passi avanti nella comprensione degli effetti che ha il virus sul sistema immunitario ospite e si stanno recentemente facendo strada valide ipotesi patogenetiche, come quella descritta da Michael Pender nel 2012 (Pender MP, 2012).

Pender propose un possibile meccanismo di sviluppo di una patologia autoimmune a partire dall’infezione da EBV identificando 8 passaggi necessari:

1° condizione: carenza di linfociti T citotossici o CD8+ (T8c) con conseguente  scarsa efficacia del sistema immunitario nell’individuare ed eliminare le cellule infettate da eventuali virus.

2° condizione: infezione primaria da EBV, che può precedere l’insorgenza dell’autoimmunità anche di anni, ovvero del tempo in cui il sistema immunitario riesce comunque a tenere sotto controllo l’espansione del virus.

3° condizione: Riduzione della capacità di controllo dell’EBV da parte dei linfociti T8c per riduzione della loro quantità ed efficienza.

4° condizione: aumento della carica virale ed incremento della quantità di anticorpi anti-EBV: il mancato controllo dei linfociti T8c ipoteticamente genera un aumento della carica virale e anche della produzione compensatoria di anticorpi anti EBV. Questo passaggio sembra essere avvalorato dal riscontro di alto quantitativo di DNA virale e di anticorpi anti EBV in pazienti affetti da malattie autoimmuni e il cui picco può precedere la comparsa dei sintomi.

È proprio seguendo questa ipotesi che trova utilità la rilevazione sierologica quantitativa degli anticorpi anti EBV. In particolare, si considera fondamentale la quantificazione delle Immunoglobuline G dirette verso EBNA o antigene nucleare (Epstein Barr Nuclear Antigen), verso VCA o capside virale (Viral Capsid Antigen) e verso EA o antigene precoce (Early Antigen).

Questi anticorpi hanno un andamento tipico nel tempo (vedi Figura seguente):

  • aumento dell’EA nell’infezione primaria e scomparsa dopo circa 2-3 mesi, ma l’aumento può ripresentarsi durante una riattivazione massiva,
  • aumento del VCA più tardivo ma anche più repentino con picchi di attivazione elevati e successiva permanenza di alti quantitativi che possono aumentare alla riattivazione virale
  • successivo aumento dell’EBNA, più graduale, ma persistente con picchi più contenuti alla riattivazione virale.

La riattivazione virale è un quadro in cui il virus, ospitato dalle cellule del nostro organismo, passa da una fase di latenza a una fase litica durante la quale rompe la membrana cellulare e inizia una fase di replicazione del DNA o RNA patogeno (Santi C, Semplici T, 2016). Una volta rilevato un valore elevato degli anticorpi specifici viene considerata comunque fondamentale l’osservazione delle sottopopolazioni linfocitarie per confermare il sospetto di riattivazione virale e il suo impatto sul sistema immunitario.

Ma torniamo alle condizioni ipotizzate da Michael Pender:

5° condizione: infezione da EBV a livello dell’organo bersaglio con concentrazione in sede di linfociti B infetti attirati dalla presenza di infiammazione.

6° condizione: Espansione clonale dei linfociti B autoreattivi EBV positivi nell’organo bersaglio: poiché si stima che il 20% dei nuovi linfociti B prodotti nel nostro organismo sia autoreattivo, è possibile che in soggetti con pregressa infezione da Epstein Barr virus anche questi linfociti B autoreattivi siano infetti. Possiamo ipotizzare che in soggetti con deficit di funzionalità dei T8c e EBV positivi questi linfociti B autoreattivi vengano spinti dal virus a produrre autoanticorpi.

7° condizione: Infiltrazione dei linfociti T autoreattivi nell’organo bersaglio poiché richiamati dai linfociti B autoreattivi della precedente condizione con conseguente infiammazione cronica

8° condizione: Formazione di un tessuto germinativo (Follicoli Linfoidi Ectopici) nell’organo bersaglio che può rappresentare l’origine dell’espansione clonale dei linfociti B autoreattivi e della persistenza dello stimolo da EBV.

In sintesi, Pender ipotizza che in soggetti con carenza della funzione dei linfociti T8c l’infezione da EBV sia in grado di immortalizzare i linfociti B e amplificarsi attraverso centri germinativi di produzione di ulteriori linfociti B – EBV positivi ed espansione del virus attraverso il plasma. Questo aumenterebbe la possibile formazione di linfociti B autoreattivi EBV positivi in grado di persistere nell’organo bersaglio contenente il relativo autoantigene. La successiva attivazione dei linfociti T autoreattivi porterebbe al danno d’organo ed alla produzione e migrazione di altre cellule immunitarie tra cui ulteriori linfociti B – EBV positivi e formazione di follicoli linfoidi ectopici

Si ritiene che una pregressa infezione da EBV possa condizionare la risposta immunitaria ben prima del riscontro conclamato di patologia autoimmune esprimendosi unicamente come riattivazione virale rilevabile attraverso la sierologia quantitativa degli anticorpi specifici – EBNA, VCA, EA IgG – ed è proprio questa la fase su cui poter lavorare per fare vera prevenzione.

In caso di carenza genetica di linfociti T o della loro funzione, a seguito dell’infezione da EBV si verifica un aumento delle cellule B venute a contatto col virus e una parallela incapacità delle cellule T citotossiche di arginare l’infezione, come già ipotizzato da Pender.

La naturale deduzione è che l’EBV possa portare a tumori linfoproliferativi, come in effetti è stato ampiamente provato (Goodlad JR, 2017. Shannon-Lowe C et al, 2017. Taylor GS et al, 2015. Smith MC et al, 2014. Ok CY et al, 2015.) ma prima che questa evenienza si verifichi vi è un lasso di tempo più o meno prolungato in cui il paziente presenta solo positività degli anticorpi specifici. Spesso il medico non ritiene opportuno indagare nel dettaglio l’efficienza della risposta immunitaria in questa fase limitandosi a registrare la sieropositività all’EBV, tuttavia il virus continua a produrre una gran quantità di effetti e visto che l’insorgenza di autoimmunità o di malattia proliferativa è legata proprio alla cronica consunzione della risposta immunitaria, è fondamentale indagare questa fase e sostenere il sistema immunitario durante questo periodo. Viceversa si potrebbe perdere un’importante occasione di fare prevenzione.

 

7 risposte

  1. rosario congedi ha detto:

    Ma con quali mezzi terapeutici si combatte questa incapacità del sistema immunitario di distruggere i linfociti infetti?
    Dopo il quadro della situazione linfocitaria, fortemente carente sul piano della difesa virale, il medico ha proposto le capsule 2lbv guna
    Da quanto letto, l’aggiunta di interleukin 2 della guna mi pare quanto mai opportuno
    Cosa ne pensate?

    • Dottoressa Claudia Giagnoni ha detto:

      Salve Rosario, la riattivazione dell’Epstein Barr Virus, come per le riattivazioni di tutti gli altri virus erpetici – citomegalovirus, varicella zoster, herpes simplex 1 e 2 – può essere controllata dal sistema immunitario stesso, se sorretto e aiutato con strategie terapeutiche opportune. La microimmunoterapia, se usata adeguatamente, può dimostrarsi molto utile.
      Il 2LEBV di cui parla è uno dei farmaci della microimmunoterapia e serve a sostenere il sistema immunitario in difficoltà nel controllo della riattivazione dell’Epstein Barr Virus ed è composto da citochine a diverse concentrazioni da assumere progressivamente. Questi farmaci sono ben formulati in maniera da evitare eccessivi stimoli o inibizioni.
      L’uso di citochine unitarie va valutato attentamente alla luce del quadro clinico ed immunologico del paziente. In particolare l’interleuchina 2 ha un effetto stimolante su tutte le popolazioni linfocitarie, dai linfociti T8 responsabili della difesa dai virus e dai tumori, ai linfociti T4 che ci difendono da batteri e parassiti ma che possono giocare un ruolo importante anche nelle allergie. Anche i linfociti T regolatori beneficiano della stimolazione dell’interleuchina 2 e questo non è sempre un vantaggio, soprattutto in caso di pazienti oncologici.
      In sostanza è vero che si possono delineare strategie terapeutiche generali nel riscontro di una riattivazione virale, ma è altresì fondamentale personalizzare la terapia a seconda della storia clinica e immunitaria di ogni paziente.

  2. francesco borghesi ha detto:

    Ciao! Mi chiamo Francesco Borghesi e sono uno specialista orl. Ho letto con attenzione il tuo interessantissimo articolo e ti vorrei porre le seguenti domande:
    Dopo una diagnosi di mononucleosi consigli di effettuare la sierologia virale a distanza di tempo dall’episodio acuto? Quanto tempo? Quali valori indagare?
    In caso di riscontro positivo per gli anticorpi specifici consigli di studiare le sottopopolazioni linfocitarie. Cosa ci dobbiamo aspettare? A questo punto consigli una consulenza immunologica?
    Infine consigli di sostenere il sistema immunitario. Con quali Farmaci?
    Grazie

    • Dottoressa Claudia Giagnoni ha detto:

      Ciao Francesco, sono contenta di aver interessato un collega specialista orl. Il primo incontro con i virus erpetici passa sempre da naso e gola, quindi dalla tua branca specialistica.
      Per le infezioni acute da EBV, così come per le riattivazioni croniche, è molto utile la microimmunoterapia.
      Per il monitoraggio della patologia si usa la sierologia quantitativa degli anticorpi specifici. Personalmente mi avvalgo anche del pannello linfocitario per capire esattamente il sistema immunitario come stia rispondendo e di cosa abbia bisogno. Non sempre è adeguato sostenere, a volte serve frenare.

  3. Rita ha detto:

    Bellissimo articolo, la ringrazio dottoressa questa pubblicazione…..sarebbe bello la leggessero tutti i medici! E per chi non ha avuto la possibilità di fare prevenzione e si ritrova già con continue riattivazione di EBV cosa si può fare. Grazie

    • Dottoressa Claudia Giagnoni ha detto:

      Grazie Rita dell’apprezzamento.
      Continue riattivazioni dell’Epstein Barr Virus dipendono da un sistema immunitario che non assolve al suo ruolo di controllo e contenimento del virus. Le ragioni possono essere molteplici e serve fare una valutazione di cosa stia succedendo nello specifico.

  4. Azzurra ha detto:

    Buonasera, molto interessante questo articolo.
    In seguito a riattivazione di ebv diagnosticato dopo anni dalla scoperta della mia tiroidite autoimmune, la mia nuova dottoressa immunologa ha capito subito che poteva essere correlata a una riattivazione del virus ebv.( Confermato dal conteggio quantitavo degli anticorpi)
    Sono anni che la mia glicemia è ballerina anni che la mia tiroide ha anticorpi molto alti, ora l insulina si sta abbassando rispetto al range di laboratorio il che fa pensare a diabete di tipo 1, ho una riduzione di linfociti che si ripresenta non sempre ma periodicamente, sono borderline per malattie di malassorbimento intestinale….ho una serie di disturbi correlati a malattie autoimmuni.
    La dottoressa ha capito che potevano essere dovute a riattivazioni di questo virus, la cui manifestazione di mononucleosi l’ ho avuta da adolescente ora ho 40 anni.
    Sto prendendo ebv va, integratori per sostenere il sistema immunitario(glutatione Nac quercitina arginina selenio vita c) e interleuchina 12 e interferone gamma.
    Mi chiedo come sia possibile che in tutti questi anni, che di specialisti ne ho girati, nessuno mai ha potuto pensare a una riattivazione ciclica di questo virus soprattutto in situazioni di forte stress…

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