PERCHÉ INDAGARE LA SIEROLOGIA VIRALE?

Molti miei pazienti si vedono consigliare dosaggi quantitativi degli anticorpi contro i virus erpetici, soprattutto contro il virus Epstein Barr, causa della mononucleosi infettiva. Ma perché è così importante avere la quantificazione degli anticorpi e cosa si va ad indagare effettivamente?

Ve lo spiego in questo articolo.

INFEZIONE DA VIRUS EPSTEIN BARR ed IMPLICAZIONI IMMUNOLOGICHE

Il virus Epstein Barr (EBV) è un virus della grande famiglia degli herpes virus. È ubiquitario ed è in grado, una volta infettato l’ospite, di attivare i linfociti B e permanervi per tutta la vita.

L’infezione primaria può svilupparsi senza sintomi evidenti durante l’infanzia come accade per la maggior parte dei bambini nei paesi in via di sviluppo. Nei paesi industrializzati la prevalenza di bambini positivi per EBV si riduce al 50% e si è visto che i soggetti che contraggono l’infezione primaria più tardi, durante l’adolescenza, svilupperanno più facilmente sintomatologia acuta (mononucleosi).

Una volta infettati, i linfociti B si attivano in centri germinali che produrranno linfociti B-EBV positivi come cellule della memoria e che potranno propagarsi attraverso la circolazione in tutto l’organismo. Normalmente l’infezione viene tenuta sotto controllo dall’azione citotossica dei linfociti T CD8+ che eliminano i linfociti B infetti.

Fino a 50 anni fa la persistenza del virus in un organismo dopo l’infezione primaria non suscitava particolare interesse, tanto è vero che la sierologia per l’EBV si limitava ad una valutazione qualitativa della presenza o assenza delle Immunoglobuline specifiche, differenziando le IgM, segno di attivazione acuta e primaria, dalle IgG, o memoria immunitaria. La rilevazione nel 1971 della correlazione tra presenza del virus EBV e Lupus Eritematoso sistemico (AS Evans et al, 1971) ha posto le basi per i successivi studi sull’influenza che ha il virus sul sistema immunitario.

L’EBV è stato messo in correlazione con numerose patologie autoimmuni ed autoinfiammatorie, come la Sclerosi Multipla (Endriz J et al, 2017), il Lichen e l’Artrite Reumatoide (Adtani P e Malathi N, 2015), la sindrome di Sjogren (Onuora S, 2014), la Miastenia Grave (Cavalcante P et al, 2010), le patologie infiammatorie intestinali (Dimitroulia E et al, 2013), la tiroidite autoimmune (Dittfeld A et al, 2016) e con l’insorgenza di neoplasie, sia malattie linfoproliferative che carcinomi solidi (Perri F et al, 2015).

Ancora non è completamente chiaro il meccanismo patogenetico dell’insorgenza di queste patologie a seguito dell’infezione, ma sicuramente sono stati fatti grandi passi avanti nella comprensione degli effetti che ha il virus sul sistema immunitario ospite e si stanno recentemente facendo strada valide ipotesi patogenetiche, come quella descritta da Michael Pender nel 2012 (Pender MP, 2012).

Pender propose un possibile meccanismo di sviluppo di una patologia autoimmune a partire dall’infezione da EBV identificando 8 passaggi necessari:

1° condizione: carenza di linfociti T citotossici o CD8+ (T8c) con conseguente  scarsa efficacia del sistema immunitario nell’individuare ed eliminare le cellule infettate da eventuali virus.

2° condizione: infezione primaria da EBV, che può precedere l’insorgenza dell’autoimmunità anche di anni, ovvero del tempo in cui il sistema immunitario riesce comunque a tenere sotto controllo l’espansione del virus.

3° condizione: Riduzione della capacità di controllo dell’EBV da parte dei linfociti T8c per riduzione della loro quantità ed efficienza.

4° condizione: aumento della carica virale ed incremento della quantità di anticorpi anti-EBV: il mancato controllo dei linfociti T8c ipoteticamente genera un aumento della carica virale e anche della produzione compensatoria di anticorpi anti EBV. Questo passaggio sembra essere avvalorato dal riscontro di alto quantitativo di DNA virale e di anticorpi anti EBV in pazienti affetti da malattie autoimmuni e il cui picco può precedere la comparsa dei sintomi.

È proprio seguendo questa ipotesi che trova utilità la rilevazione sierologica quantitativa degli anticorpi anti EBV. In particolare, si considera fondamentale la quantificazione delle Immunoglobuline G dirette verso EBNA o antigene nucleare (Epstein Barr Nuclear Antigen), verso VCA o capside virale (Viral Capsid Antigen) e verso EA o antigene precoce (Early Antigen).

Questi anticorpi hanno un andamento tipico nel tempo (vedi Figura seguente):

• aumento dell’EA nell’infezione primaria e scomparsa dopo circa 2-3 mesi, ma l’aumento può ripresentarsi durante una riattivazione massiva,
• aumento del VCA più tardivo ma anche più repentino con picchi di attivazione elevati e successiva permanenza di alti quantitativi che possono aumentare alla riattivazione virale
• successivo aumento dell’EBNA, più graduale, ma persistente con picchi più contenuti alla riattivazione virale.

La riattivazione virale è un quadro in cui il virus, ospitato dalle cellule del nostro organismo, passa da una fase di latenza a una fase litica durante la quale rompe la membrana cellulare e inizia una fase di replicazione del DNA o RNA patogeno (Santi C, Semplici T, 2016). Una volta rilevato un valore elevato degli anticorpi specifici viene considerata comunque fondamentale l’osservazione delle sottopopolazioni linfocitarie per confermare il sospetto di riattivazione virale e il suo impatto sul sistema immunitario.

Ma torniamo alle condizioni ipotizzate da Michael Pender:

5° condizione: infezione da EBV a livello dell’organo bersaglio con concentrazione in sede di linfociti B infetti attirati dalla presenza di infiammazione.

6° condizione: Espansione clonale dei linfociti B autoreattivi EBV positivi nell’organo bersaglio: poiché si stima che il 20% dei nuovi linfociti B prodotti nel nostro organismo sia autoreattivo, è possibile che in soggetti con pregressa infezione da Epstein Barr virus anche questi linfociti B autoreattivi siano infetti. Possiamo ipotizzare che in soggetti con deficit di funzionalità dei T8c e EBV positivi questi linfociti B autoreattivi vengano spinti dal virus a produrre autoanticorpi.

7° condizione: Infiltrazione dei linfociti T autoreattivi nell’organo bersaglio poiché richiamati dai linfociti B autoreattivi della precedente condizione con conseguente infiammazione cronica

8° condizione: Formazione di un tessuto germinativo (Follicoli Linfoidi Ectopici) nell’organo bersaglio che può rappresentare l’origine dell’espansione clonale dei linfociti B autoreattivi e della persistenza dello stimolo da EBV.

In sintesi, Pender ipotizza che in soggetti con carenza della funzione dei linfociti T8c l’infezione da EBV sia in grado di immortalizzare i linfociti B e amplificarsi attraverso centri germinativi di produzione di ulteriori linfociti B – EBV positivi ed espansione del virus attraverso il plasma. Questo aumenterebbe la possibile formazione di linfociti B autoreattivi EBV positivi in grado di persistere nell’organo bersaglio contenente il relativo autoantigene. La successiva attivazione dei linfociti T autoreattivi porterebbe al danno d’organo ed alla produzione e migrazione di altre cellule immunitarie tra cui ulteriori linfociti B – EBV positivi e formazione di follicoli linfoidi ectopici

Si ritiene che una pregressa infezione da EBV possa condizionare la risposta immunitaria ben prima del riscontro conclamato di patologia autoimmune esprimendosi unicamente come riattivazione virale rilevabile attraverso la sierologia quantitativa degli anticorpi specifici – EBNA, VCA, EA IgG – ed è proprio questa la fase su cui poter lavorare per fare vera prevenzione.

In caso di carenza genetica di linfociti T o della loro funzione, a seguito dell’infezione da EBV si verifica un aumento delle cellule B venute a contatto col virus e una parallela incapacità delle cellule T citotossiche di arginare l’infezione, come già ipotizzato da Pender.

La naturale deduzione è che l’EBV possa portare a tumori linfoproliferativi, come in effetti è stato ampiamente provato (Goodlad JR, 2017. Shannon-Lowe C et al, 2017. Taylor GS et al, 2015. Smith MC et al, 2014. Ok CY et al, 2015.) ma prima che questa evenienza si verifichi vi è un lasso di tempo più o meno prolungato in cui il paziente presenta solo positività degli anticorpi specifici. Spesso il medico non ritiene opportuno indagare nel dettaglio l’efficienza della risposta immunitaria in questa fase limitandosi a registrare la sieropositività all’EBV, tuttavia il virus continua a produrre una gran quantità di effetti e visto che l’insorgenza di autoimmunità o di malattia proliferativa è legata proprio alla cronica consunzione della risposta immunitaria, è fondamentale indagare questa fase e sostenere il sistema immunitario durante questo periodo. Viceversa si potrebbe perdere un’importante occasione di fare prevenzione.